Biofarmabedrijven als OctoPlus weten beleggers te lokken met veelbelovende maar nog te ontwikkelen medicijnen. De weg van laboratorium naar patiënt is echter lang en vol met soms fatale hobbels.
Een succesvol (bio)farmaceutisch bedrijf mag zich op verschillende fronten gelukkig prijzen. Aan de ene kant is daar de dankbaarheid van patiënten, terwijl beleggers handenwrijvend toezien hoe bedrijfswinsten en daarmee de aandelenkoers stijgt.
Maar ook in de (bio)farmacie staat tussen droom en werkelijkheid een hele batterij praktische hindernissen. Zo is de ontwikkeling van een nieuw medicijn lang en kostbaar, evenals de weg om goedkeuring voor een medicijn te verkrijgen.
Gemiddeld is een bedrijf twaalf jaar en 800 miljoen dollar verder (exclusief reclame en marketing) voordat een nieuw geneesmiddel daadwerkelijk op de markt komt. De werkzaamheid, de veiligheid en eventuele bijwerkingen van het middel moeten namelijk eerst uitgebreid onderzocht worden.
Het overgrote deel valt af tijdens dit dure traject van molecuul naar medicijn. Instanties zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), zijn verantwoordelijk voor het vastleggen van testprocedures voor medicijnen en zien toe op de toepassing hiervan.
Dalende koersen
De lange weg naar succes is ook debet aan de huidige teleurstellende koersniveaus van beursgenoteerde biofarmabedrijven. De meeste fondsen hebben de koers sinds de introductie op Euronext alleen maar zien kelderen.
Blijkbaar waren de verwachtingen van de beleggers te hoog opgezweept. Als bedrijven het bij de beursgang opgehaalde kapitaal hebben verbruikt zonder oplevering van een medicijn, zijn zij vaak genoodzaakt om opnieuw met de pet rond te gaan. Dat kan door opnieuw aandelen uit te geven of steun te zoeken in de wereld van het private durfkapitaal.
Is er geen financiering meer op te tuigen, dan valt de droom in duigen, althans voor de belegger. Want de ontwikkelde technologie en/of de patenten op de producten van de geldslurpende biofarmaceut worden vervolgens opgekocht door gevestigde farmaciebedrijven.
Zo slurpte het Amerikaanse Integra vorig jaar biofarmaceut IsoTis op. IsoTis verkeerde op de rand van een faillissement. Het bedrijf moest op 31 oktober 2007 een deel van het noodkrediet terugbetalen van zakenbank Merrill Lynch, tenzij het voor 20 miljoen dollar aan nieuw vermogen kon aantrekken.
Het lukte niet om onderhands aandelen te plaatsen en zo viel IsoTis met haar voornaamste middel Accell, dat herstel van botbreuken versnelt, in handen van Integra. Het Amerikaanse bedrijf kocht IsoTis op voor 35 miljoen euro in oktober 2007. Een teleurstellende beursexit, temeer omdat er sinds de oprichting voor 106 miljoen euro aan kapitaal bij aandeelhouders was opgehaald.
Penibele kaspositie
De jongste loot aan de boom der teleurstellingen in deze sector is het Leidse OctoPlus. In 2001 kreeg OctoPlus een eerste kapitaalinjectie van 3 miljoen euro, vervolgens in 2005 een tweede van 18 miljoen euro. In oktober 2006 kwam OctoPlus naar de beurs en haalde nog eens 20 miljoen euro op.
Eind maart 2008 sprong onder meer durfkapitaalfonds SR One van GlaxoSmithKline bij met een noodkrediet van 4 miljoen euro, maar dan wel tegen een behoorlijke rente van 15 procent. OctoPlus spendeert ongeveer 1 miljoen per maand aan personeelskosten, rentekosten en overige operationele kosten en de kas is bijna leeg, waardoor de behoefte aan nieuw geld nu groter en groter wordt.
Dat blijkt ook wel, want op 11 juli kreeg OctoPlus (weer) een noodkrediet van 2 miljoen, ditmaal van partner Biolex.
Op fiftyfiftybasis ontwikkelt OctoPlus met het Amerikaanse Biolex Therapeutics het medicijn Locteron, een medicijn tegen chronische hepatitis C, een leveraandoening. Saillant detail is dat OctoPlus vorig jaar nog de additionele patenten op de polyactive-technologie van het wankelende IsoTis kocht. OctoPlus, dat nu zelf overeind wordt gehouden door een noodkrediet, gebruikt polyactive op haar beurt weer in Locteron.
Het medicijn Locteron is in oktober 2007 ontwikkelingsfase IIa gepasseerd. De strategie van OctoPlus is Locteron tot en met fase IIb te ontwikkelen, samen met Biolex. Om deze periode te kunnen overbruggen loopt momenteel de moeizame zoektocht naar nieuw kapitaal, zo’n 25 miljoen euro. Na het afblazen van een geplande tweede aandelenemissie in november 2007, is het bedrijf al ruim zeven maanden op zoek naar geldschieters.
Partner Biolex heeft het ook niet makkelijk. Volgens Amerikaanse media zou Biolex namelijk (tijdelijk) haar lopende programma’s op een lager pitje moeten zetten vanwege een afgeblazen beursintroductie begin dit jaar. Des te opmerkelijker is het daarom dat juist Biolex nu het laatste noodkrediet heeft verschaft aan OctoPlus.
Als het ooit zover komt dat Locteron ontwikkelingsfase III kan ingaan, wordt het product uitgelicenseerd. Fase III is namelijk te omvangrijk en te kapitaalintensief voor OctoPlus en Biolex. Vanaf dat moment zijn inkomsten te verwachten in de vorm van een aanbetaling en mijlpaalbetalingen.
Komt het product op de markt, dan kunnen royalty’s tegemoet worden gezien. Op papier vertegenwoordigt Locteron naar schatting 80 procent van de waarde van de onderneming OctoPlus. Locteron is het belangrijkste van de vijf producten die het bedrijf in de pijplijn heeft.
OctoPlus noteert momenteel 1,00 euro (marktkapitalisatie 16 miljoen euro), terwijl beleggers bij de beursintroductie (ipo) nog 4,65 euro moesten betalen. De VEB waarschuwde beleggers al voor het risicovolle avontuur van OctoPlus: het bedrijf kreeg het lage ipo-rapportcijfer van slechts 3,2 op de schaal van 1 tot 10. Als het misgaat bij OctoPlus, zal het voor cfo Hans Pauli het tweede faillissement worden. Pauli was namelijk cfo van het beursgenoteerde Ring!Rosa ten tijde van het opmerkelijke faillissement in 2001.
Aflopende kaskraker
De gevestigde farmaceuten hebben meestal geen gebrek aan kapitaal, maar kampen op hun beurt met aflopende patenten en hebben dientengevolge last van toenemende concurrentie van generieke medicijnen.
Farmacie-reus Pfizer, producent van onder meer cholesterolverlager Lipitor, is een voorbeeld. Met onvoldoende producten die rijp zijn voor introductie, staat Pfizer voor de enorme uitdaging toekomstig omzetverlies te compenseren. Beleggers zijn er in ieder geval niet gerust op. De koers van het aandeel daalde de afgelopen twaalf maanden met 30 procent. Het aandeel beweegt zich nu rond het niveau van tien jaar geleden.
Lipitor van Pfizer is een kaskraker. Wereldwijd en ook in Nederland is Lipitor het best verkochte receptgeneesmiddel. Lipitor genereert in de Verenigde Staten een omzet van ongeveer 7 miljard dollar per jaar. Wereldwijd is Lipitor goed voor een omzet van maar liefst 13 miljard dollar per jaar. Echter, de patenten op Lipitor verlopen en dit opent nieuwe markten voor de Indiase fabrikant Ranbaxy, producent van merkloze medicijnen.
Vanaf 30 november 2011 krijgt Ranbaxy onder meer in de Verenigde Staten het ‘first to file approval’ (alleenrecht) op de verkoop van het eerste generieke atorvastatine (Lipitor). Verwacht wordt dat de omzet van Pfizer’s Lipitor dan snel zal dalen. In Nederland geniet Ranbaxy door het preferentiebeleid van zorgverzekeraars bekendheid als leverancier van cholesterolverlager Simvastatine.
Het aandeel Ranbaxy steeg de afgelopen twaalf maanden met ruim 35 procent. Het Japanse beursgenoteerde Daiichi Sankyo, dat behoort tot de twintig grootste farmaceutische ondernemingen van de wereld, heeft onlangs een overeenkomst gesloten met de familie Singh, oprichters van Ranbaxy, om hun 34,8%-belang over te nemen.
Daiichi wil ook het belang in Ranbaxy verder uitbreiden tot boven de 50 procent. Volgens een artikel in de Indiase Business Standard Newspaper van 13 juni zou rivaal Pfizer mogelijk willen bieden op de resterende 65 procent. Pfizer ontkent geïnteresseerd te zijn in Ranbaxy.
Pijplijn opkopen
Het lijkt voor de hand te liggen dat in de toekomst gevestigde farmacieconcerns gaandeweg de kleinere (bio)farmaceuten opslokken ten behoeve van de eigen ontwikkelingspijplijn. Zo viel onder meer IsoTis in handen van Integra en is Ranbaxy gewild door Daiichi. Het lot van OctoPlus hangt aan een dunne zijden draad en als het breekt valt het mogelijk ook in handen van een gevestigde farmaceut.
Voor Crucell met acht producten in eigen ontwikkeling en ongeveer zestig producten in licentie, Galagapos met dertig lopende programma’s en bedrijven met een kleinere ontwikkelingspijplijn zoals Pharming, AMT en OncoMethylome is het lot nog niet bezegeld. Tot nu toe hebben beleggers echter weinig plezier beleefd aan deze aandelen. Engelengeduld lijkt de beste remedie tegen het koersleed.
Van molecuul tot medicijn
Wanneer een bepaalde stof of molecuul veelbelovend wordt geacht, komt deze in de fase van het preklinisch onderzoek terecht. In deze fase wordt in het laboratorium en via dierproeven verder onderzocht of de stof voldoende werkzaam en veilig is om in het latere klinisch onderzoek op mensen te worden getest.
Daarna volgt het klinisch onderzoek dat vier fases kent. Op de websites van de farmaceuten is na te gaan in welke ontwikkelingsfases de nieuwe medicijnen zich bevinden. De vier fases zijn:
Fase I: De verdraagzaamheid van het medicijn wordt getest door middel van het toedienen van zeer lichte doseringen op gezonde vrijwilligers.
Fase IIa: Het middel wordt getest op een kleine groep patiënten die lijden aan de ziekte, om te zien of het werkt.
Fase IIb: Een groter aantal patiënten krijgt het middel langere tijd toegediend om de werkzaamheid te bestuderen
Fase III: Een grote groep patiënten krijgt het medicijn toegediend. Deze fase kan verspreid over meerdere jaren plaatsvinden en er kunnen duizenden mensen bij betrokken zijn. Aan het einde van deze fase dient het farmaceutisch bedrijf een verzoek in bij de betreffende instantie (EMEA, FDA) om het product op de markt te mogen brengen. De instantie zal naar aanleiding van de resultaten van de doorlopen fases het verzoek accepteren of afwijzen of vragen om verder onderzoek.
Fase IV: Na de registratie van het nieuwe medicijn volgt, op eigen initiatief of op verzoek van de instantie, een laatste onderzoek naar de bijwerkingen.
Niches met steun
De zogenoemde weesziekten nemen een bijzondere positie in. In de Europese Unie is een weesziekte een ziekte die niet vaker voorkomt dan bij vijf op de 10.000 inwoners. Door zo’n klein aantal patiënten is de markt voor een weesgeneesmiddel gewoonlijk te klein om de hoge onderzoeks- en ontwikkelkosten terug te verdienen.
Zonder speciale stimuleringsmaatregelen kunnen bedrijven daarom meestal niet het risico nemen om een weesgeneesmiddel te ontwikkelen. Om dit probleem aan te pakken heeft de Europese Unie speciale wetgeving ingevoerd. Heeft een bedrijf de status van weesgeneesmiddel voor een product verkregen, dan kan het rekenen op tien jaar marktexclusiviteit, centrale registratie in de Europese Unie, en advies en vermindering van registratiekosten voor het nieuwe middel.
Bovendien kan bij weesziekten worden volstaan met beperktere klinische proeven en is er de mogelijkheid voor een versnelde toelatingsprocedure. Daarnaast kunnen de individuele lidstaten eigen stimuleringsmaatregelen nemen. Op Euronext heeft Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) producten in de pijplijn voor weesziekten.
Maar ook in de (bio)farmacie staat tussen droom en werkelijkheid een hele batterij praktische hindernissen. Zo is de ontwikkeling van een nieuw medicijn lang en kostbaar, evenals de weg om goedkeuring voor een medicijn te verkrijgen.
Gemiddeld is een bedrijf twaalf jaar en 800 miljoen dollar verder (exclusief reclame en marketing) voordat een nieuw geneesmiddel daadwerkelijk op de markt komt. De werkzaamheid, de veiligheid en eventuele bijwerkingen van het middel moeten namelijk eerst uitgebreid onderzocht worden.
Het overgrote deel valt af tijdens dit dure traject van molecuul naar medicijn. Instanties zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), zijn verantwoordelijk voor het vastleggen van testprocedures voor medicijnen en zien toe op de toepassing hiervan.
Dalende koersen
De lange weg naar succes is ook debet aan de huidige teleurstellende koersniveaus van beursgenoteerde biofarmabedrijven. De meeste fondsen hebben de koers sinds de introductie op Euronext alleen maar zien kelderen.
Blijkbaar waren de verwachtingen van de beleggers te hoog opgezweept. Als bedrijven het bij de beursgang opgehaalde kapitaal hebben verbruikt zonder oplevering van een medicijn, zijn zij vaak genoodzaakt om opnieuw met de pet rond te gaan. Dat kan door opnieuw aandelen uit te geven of steun te zoeken in de wereld van het private durfkapitaal.
Is er geen financiering meer op te tuigen, dan valt de droom in duigen, althans voor de belegger. Want de ontwikkelde technologie en/of de patenten op de producten van de geldslurpende biofarmaceut worden vervolgens opgekocht door gevestigde farmaciebedrijven.
Zo slurpte het Amerikaanse Integra vorig jaar biofarmaceut IsoTis op. IsoTis verkeerde op de rand van een faillissement. Het bedrijf moest op 31 oktober 2007 een deel van het noodkrediet terugbetalen van zakenbank Merrill Lynch, tenzij het voor 20 miljoen dollar aan nieuw vermogen kon aantrekken.
Het lukte niet om onderhands aandelen te plaatsen en zo viel IsoTis met haar voornaamste middel Accell, dat herstel van botbreuken versnelt, in handen van Integra. Het Amerikaanse bedrijf kocht IsoTis op voor 35 miljoen euro in oktober 2007. Een teleurstellende beursexit, temeer omdat er sinds de oprichting voor 106 miljoen euro aan kapitaal bij aandeelhouders was opgehaald.
Penibele kaspositie
De jongste loot aan de boom der teleurstellingen in deze sector is het Leidse OctoPlus. In 2001 kreeg OctoPlus een eerste kapitaalinjectie van 3 miljoen euro, vervolgens in 2005 een tweede van 18 miljoen euro. In oktober 2006 kwam OctoPlus naar de beurs en haalde nog eens 20 miljoen euro op.
Eind maart 2008 sprong onder meer durfkapitaalfonds SR One van GlaxoSmithKline bij met een noodkrediet van 4 miljoen euro, maar dan wel tegen een behoorlijke rente van 15 procent. OctoPlus spendeert ongeveer 1 miljoen per maand aan personeelskosten, rentekosten en overige operationele kosten en de kas is bijna leeg, waardoor de behoefte aan nieuw geld nu groter en groter wordt.
Dat blijkt ook wel, want op 11 juli kreeg OctoPlus (weer) een noodkrediet van 2 miljoen, ditmaal van partner Biolex.
Op fiftyfiftybasis ontwikkelt OctoPlus met het Amerikaanse Biolex Therapeutics het medicijn Locteron, een medicijn tegen chronische hepatitis C, een leveraandoening. Saillant detail is dat OctoPlus vorig jaar nog de additionele patenten op de polyactive-technologie van het wankelende IsoTis kocht. OctoPlus, dat nu zelf overeind wordt gehouden door een noodkrediet, gebruikt polyactive op haar beurt weer in Locteron.
Het medicijn Locteron is in oktober 2007 ontwikkelingsfase IIa gepasseerd. De strategie van OctoPlus is Locteron tot en met fase IIb te ontwikkelen, samen met Biolex. Om deze periode te kunnen overbruggen loopt momenteel de moeizame zoektocht naar nieuw kapitaal, zo’n 25 miljoen euro. Na het afblazen van een geplande tweede aandelenemissie in november 2007, is het bedrijf al ruim zeven maanden op zoek naar geldschieters.
Partner Biolex heeft het ook niet makkelijk. Volgens Amerikaanse media zou Biolex namelijk (tijdelijk) haar lopende programma’s op een lager pitje moeten zetten vanwege een afgeblazen beursintroductie begin dit jaar. Des te opmerkelijker is het daarom dat juist Biolex nu het laatste noodkrediet heeft verschaft aan OctoPlus.
Als het ooit zover komt dat Locteron ontwikkelingsfase III kan ingaan, wordt het product uitgelicenseerd. Fase III is namelijk te omvangrijk en te kapitaalintensief voor OctoPlus en Biolex. Vanaf dat moment zijn inkomsten te verwachten in de vorm van een aanbetaling en mijlpaalbetalingen.
Komt het product op de markt, dan kunnen royalty’s tegemoet worden gezien. Op papier vertegenwoordigt Locteron naar schatting 80 procent van de waarde van de onderneming OctoPlus. Locteron is het belangrijkste van de vijf producten die het bedrijf in de pijplijn heeft.
OctoPlus noteert momenteel 1,00 euro (marktkapitalisatie 16 miljoen euro), terwijl beleggers bij de beursintroductie (ipo) nog 4,65 euro moesten betalen. De VEB waarschuwde beleggers al voor het risicovolle avontuur van OctoPlus: het bedrijf kreeg het lage ipo-rapportcijfer van slechts 3,2 op de schaal van 1 tot 10. Als het misgaat bij OctoPlus, zal het voor cfo Hans Pauli het tweede faillissement worden. Pauli was namelijk cfo van het beursgenoteerde Ring!Rosa ten tijde van het opmerkelijke faillissement in 2001.
Aflopende kaskraker
De gevestigde farmaceuten hebben meestal geen gebrek aan kapitaal, maar kampen op hun beurt met aflopende patenten en hebben dientengevolge last van toenemende concurrentie van generieke medicijnen.
Farmacie-reus Pfizer, producent van onder meer cholesterolverlager Lipitor, is een voorbeeld. Met onvoldoende producten die rijp zijn voor introductie, staat Pfizer voor de enorme uitdaging toekomstig omzetverlies te compenseren. Beleggers zijn er in ieder geval niet gerust op. De koers van het aandeel daalde de afgelopen twaalf maanden met 30 procent. Het aandeel beweegt zich nu rond het niveau van tien jaar geleden.
Lipitor van Pfizer is een kaskraker. Wereldwijd en ook in Nederland is Lipitor het best verkochte receptgeneesmiddel. Lipitor genereert in de Verenigde Staten een omzet van ongeveer 7 miljard dollar per jaar. Wereldwijd is Lipitor goed voor een omzet van maar liefst 13 miljard dollar per jaar. Echter, de patenten op Lipitor verlopen en dit opent nieuwe markten voor de Indiase fabrikant Ranbaxy, producent van merkloze medicijnen.
Vanaf 30 november 2011 krijgt Ranbaxy onder meer in de Verenigde Staten het ‘first to file approval’ (alleenrecht) op de verkoop van het eerste generieke atorvastatine (Lipitor). Verwacht wordt dat de omzet van Pfizer’s Lipitor dan snel zal dalen. In Nederland geniet Ranbaxy door het preferentiebeleid van zorgverzekeraars bekendheid als leverancier van cholesterolverlager Simvastatine.
Het aandeel Ranbaxy steeg de afgelopen twaalf maanden met ruim 35 procent. Het Japanse beursgenoteerde Daiichi Sankyo, dat behoort tot de twintig grootste farmaceutische ondernemingen van de wereld, heeft onlangs een overeenkomst gesloten met de familie Singh, oprichters van Ranbaxy, om hun 34,8%-belang over te nemen.
Daiichi wil ook het belang in Ranbaxy verder uitbreiden tot boven de 50 procent. Volgens een artikel in de Indiase Business Standard Newspaper van 13 juni zou rivaal Pfizer mogelijk willen bieden op de resterende 65 procent. Pfizer ontkent geïnteresseerd te zijn in Ranbaxy.
Pijplijn opkopen
Het lijkt voor de hand te liggen dat in de toekomst gevestigde farmacieconcerns gaandeweg de kleinere (bio)farmaceuten opslokken ten behoeve van de eigen ontwikkelingspijplijn. Zo viel onder meer IsoTis in handen van Integra en is Ranbaxy gewild door Daiichi. Het lot van OctoPlus hangt aan een dunne zijden draad en als het breekt valt het mogelijk ook in handen van een gevestigde farmaceut.
Voor Crucell met acht producten in eigen ontwikkeling en ongeveer zestig producten in licentie, Galagapos met dertig lopende programma’s en bedrijven met een kleinere ontwikkelingspijplijn zoals Pharming, AMT en OncoMethylome is het lot nog niet bezegeld. Tot nu toe hebben beleggers echter weinig plezier beleefd aan deze aandelen. Engelengeduld lijkt de beste remedie tegen het koersleed.
Van molecuul tot medicijn
Wanneer een bepaalde stof of molecuul veelbelovend wordt geacht, komt deze in de fase van het preklinisch onderzoek terecht. In deze fase wordt in het laboratorium en via dierproeven verder onderzocht of de stof voldoende werkzaam en veilig is om in het latere klinisch onderzoek op mensen te worden getest.
Daarna volgt het klinisch onderzoek dat vier fases kent. Op de websites van de farmaceuten is na te gaan in welke ontwikkelingsfases de nieuwe medicijnen zich bevinden. De vier fases zijn:
Fase I: De verdraagzaamheid van het medicijn wordt getest door middel van het toedienen van zeer lichte doseringen op gezonde vrijwilligers.
Fase IIa: Het middel wordt getest op een kleine groep patiënten die lijden aan de ziekte, om te zien of het werkt.
Fase IIb: Een groter aantal patiënten krijgt het middel langere tijd toegediend om de werkzaamheid te bestuderen
Fase III: Een grote groep patiënten krijgt het medicijn toegediend. Deze fase kan verspreid over meerdere jaren plaatsvinden en er kunnen duizenden mensen bij betrokken zijn. Aan het einde van deze fase dient het farmaceutisch bedrijf een verzoek in bij de betreffende instantie (EMEA, FDA) om het product op de markt te mogen brengen. De instantie zal naar aanleiding van de resultaten van de doorlopen fases het verzoek accepteren of afwijzen of vragen om verder onderzoek.
Fase IV: Na de registratie van het nieuwe medicijn volgt, op eigen initiatief of op verzoek van de instantie, een laatste onderzoek naar de bijwerkingen.
Niches met steun
De zogenoemde weesziekten nemen een bijzondere positie in. In de Europese Unie is een weesziekte een ziekte die niet vaker voorkomt dan bij vijf op de 10.000 inwoners. Door zo’n klein aantal patiënten is de markt voor een weesgeneesmiddel gewoonlijk te klein om de hoge onderzoeks- en ontwikkelkosten terug te verdienen.
Zonder speciale stimuleringsmaatregelen kunnen bedrijven daarom meestal niet het risico nemen om een weesgeneesmiddel te ontwikkelen. Om dit probleem aan te pakken heeft de Europese Unie speciale wetgeving ingevoerd. Heeft een bedrijf de status van weesgeneesmiddel voor een product verkregen, dan kan het rekenen op tien jaar marktexclusiviteit, centrale registratie in de Europese Unie, en advies en vermindering van registratiekosten voor het nieuwe middel.
Bovendien kan bij weesziekten worden volstaan met beperktere klinische proeven en is er de mogelijkheid voor een versnelde toelatingsprocedure. Daarnaast kunnen de individuele lidstaten eigen stimuleringsmaatregelen nemen. Op Euronext heeft Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) producten in de pijplijn voor weesziekten.